Han pasado 20 años desde que ocurrieron los sucesos del juego original. El virus se ha impuesto y la humanidad muere lentamente. Juegas en la piel de Aiden Caldwell, un peregrino errante que se encarga de entregar suministros, llevar noticias y conectar los pocos asentamientos de supervivientes que quedan en las tierras devastadas por el virus zombi. Sin embargo, lo que buscas es encontrar a tu hermana pequeña, Mia, a quien abandonaste de niño para escapar de los tortuosos experimentos del Dr. Waltz. Atormentado por el pasado, llegará el momento en el que decidirás enfrentarte a él al descubrir que Mia podría seguir viva en Villedor, la última ciudad en pie del planeta. De pronto te encuentras en un asentamiento dividido por el conflicto. Combatirás de forma creativa y sangrienta, así que pule tus habilidades para derrotar a hordas de zombis y hacer aliados. Recorre la ciudad, muévete entre sus edificios para buscar botín en zonas inaccesibles, pero ten cuidado por la noche. Al anochecer, los infectados son los dueños de las calles.